- Una dosis de 25 mg/70 kg del alcaloide redujo la respuesta de la amígdala a rostros con expresiones negativas una semana después en voluntarios sanos (Barrett et al., 2020).
- El afecto positivo permaneció elevado un mes tras la dosis, mientras que la ansiedad-rasgo se redujo significativamente.
- Un ensayo con 24 participantes (Stoliker et al., 2024) demostró que el compuesto disminuye la conectividad efectiva «descendente» desde las redes cognitivas hacia la amígdala.
- La empatía emocional mejora tras la administración, mientras que la empatía cognitiva permanece sin cambios (Meshkat et al., 2024).
- El número de conexiones funcionales en reposo en todo el cerebro aumentó de forma sostenida desde la primera semana hasta el mes post-dosis.
Introducción
La amígdala es una estructura subcortical con forma de almendra que actúa como detector de relevancia emocional: asigna valor afectivo a los estímulos y orquesta respuestas autonómicas y conductuales. En condiciones como la depresión, la ansiedad y el trastorno por estrés postraumático, la amígdala muestra hiperreactividad ante estímulos negativos —rostros de miedo, palabras amenazantes— y una conectividad alterada con la corteza prefrontal, que normalmente ejerce un control inhibitorio sobre ella.
En los últimos años, varios estudios han investigado cómo los alcaloides triptamínicos modulan este circuito. Los resultados dibujan un perfil de acción que combina atenuación aguda de la reactividad amigdalina, aumento sostenido del afecto positivo y reorganización duradera de las redes funcionales.
Una dosis, un mes de cambios: el estudio de Barrett (2020)
Barrett et al. (2020) realizaron un estudio piloto abierto con 12 voluntarios sanos (7 mujeres, 5 hombres) que recibieron una dosis única de 25 mg/70 kg del alcaloide. Se realizaron evaluaciones conductuales y de resonancia magnética funcional un día antes, una semana después y un mes después de la administración.
Una semana post-dosis, el afecto negativo y la respuesta de la amígdala a estímulos faciales emocionales se redujeron significativamente. Simultáneamente, el afecto positivo y las respuestas de la corteza prefrontal dorsolateral y la corteza orbitofrontal medial a estímulos emocionalmente conflictivos aumentaron. Este patrón —menos reactividad subcortical negativa, más activación prefrontal reguladora— es precisamente el opuesto al observado en los trastornos del estado de ánimo.
Al mes de la dosis, el afecto negativo y la reactividad de la amígdala habían retornado a los niveles basales. Sin embargo, el afecto positivo seguía elevado y la ansiedad-rasgo —medida con escalas validadas— se había reducido de forma significativa respecto al valor pre-dosis. Además, el número de conexiones funcionales significativas en estado de reposo aumentó desde la primera semana y se mantuvo elevado al mes, sugiriendo una reorganización global más integrada de las redes cerebrales.
Aplicación práctica: Estos datos sugieren que los efectos del compuesto sobre el procesamiento emocional no son meramente farmacológicos y transitorios, sino que desencadenan un proceso de reconfiguración que se consolida durante semanas, con posible relevancia para trastornos caracterizados por sesgo emocional negativo.
Conectividad efectiva: el estudio de Stoliker (2024)
Mientras que Barrett et al. midieron la activación regional, Stoliker et al. (2024) dieron un paso más al emplear modelos de conectividad efectiva —que estiman la dirección de la influencia causal entre regiones— en 24 adultos sanos dentro de un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. La dosis fue de 0.2 mg/kg.
El hallazgo principal fue un patrón de conectividad efectiva descendente (top-down) disminuida desde tres grandes redes en estado de reposo —la red neuronal por defecto (DMN), la red de saliencia (SN) y la red ejecutiva central (CEN)— hacia la amígdala. En otras palabras, el compuesto redujo transitoriamente la influencia que los sistemas corticales de alto orden ejercen sobre el procesamiento emocional subcortical.
Además, la conectividad efectiva disminuyó dentro de la DMN y la SN, pero aumentó dentro de la CEN. Estos cambios se asociaron estadísticamente con medidas conductuales de alteración cognitiva y emocional durante el efecto agudo del fármaco.
Este hallazgo es relevante porque la hiperconectividad descendente desde regiones prefrontales hacia la amígdala se ha documentado en trastornos de internalización como la depresión y la ansiedad, donde la rumiación —un exceso de control prefrontal sobre el procesamiento emocional— perpetúa el malestar. La atenuación transitoria de este control podría facilitar una recalibración adaptativa.
Empatía emocional y cognición social
La revisión sistemática de Meshkat et al. (2024), publicada en Psychiatry and Clinical Neurosciences, analizó 20 estudios con un total de 2.959 participantes. Entre los dominios cognitivos evaluados, el procesamiento emocional fue el que mostró una modulación positiva más consistente, especialmente en pacientes con depresión resistente al tratamiento.
Los autores reportan que el compuesto mejoró la empatía emocional —la capacidad de resonar afectivamente con las emociones ajenas— sin alterar significativamente la empatía cognitiva —la capacidad de inferir los estados mentales de otros— ni la cognición social en general. Esta disociación es interesante porque la empatía emocional está mediada por circuitos que incluyen la amígdala y la ínsula anterior, precisamente las estructuras donde los estudios de neuroimagen encuentran los cambios funcionales más robustos.
La distinción también tiene relevancia clínica: varios trastornos psiquiátricos cursan con déficits en cognición social, pero la intervención con este alcaloide no parece normalizar ese dominio de forma directa. Lo que sí parece mejorar es la sintonía afectiva con el entorno social, un factor protector frente al aislamiento y la anhedonia.
Atenuación de la amígdala y reorganización de redes
El conjunto de los datos apunta a un mecanismo en dos tiempos. Durante la fase aguda, la activación del receptor 5-HT2A en interneuronas GABAérgicas de la amígdala y la corteza prefrontal reduce el filtrado tálamo-cortical y atenúa la señal de la amígdala ante estímulos negativos. Simultáneamente, la conectividad entre redes de alto orden se desorganiza transitoriamente, lo que los autores del modelo REBUS describen como una «relajación de las creencias previas» del cerebro (Carhart-Harris y Friston, 2019).
En la fase post-aguda (días a semanas), los cambios en plasticidad sináptica —mediados por BDNF, TrkB y mTOR— consolidan una configuración de red con mayor conectividad funcional global y menor hiperreactividad amigdalina. El aumento sostenido del afecto positivo al mes post-dosis sugiere que este proceso de reconfiguración va más allá de la farmacocinética del compuesto, cuya vida media es de apenas unas horas.
Implicaciones clínicas y próximos pasos
La modulación del procesamiento emocional tiene implicaciones para trastornos donde el sesgo negativo y la hiperreactividad amigdalina son mecanismos centrales: depresión, ansiedad generalizada, trastorno de estrés postraumático y trastorno límite de la personalidad. De hecho, los ensayos clínicos más avanzados del compuesto se concentran precisamente en depresión resistente, donde la normalización del sesgo emocional negativo es uno de los mediadores propuestos.
Sin embargo, la mayoría de los estudios de neuroimagen emocional se han realizado en voluntarios sanos y con muestras pequeñas (12-24 participantes). Se necesitan ensayos en poblaciones clínicas que vinculen directamente los cambios en conectividad amígdala-prefrontal con los resultados terapéuticos.
Una pregunta abierta es si la atenuación de la respuesta amigdalina es un mecanismo necesario para el efecto antidepresivo o un epifenómeno. Los estudios que combinen el compuesto con antagonistas selectivos del receptor 5-HT2A podrían ayudar a disociar ambas posibilidades.
Conclusión
Tres líneas de evidencia —el estudio piloto de Barrett et al. (2020), el análisis de conectividad efectiva de Stoliker et al. (2024) y la revisión sistemática de Meshkat et al. (2024)— convergen en señalar que el alcaloide triptamínico modula el procesamiento emocional en humanos mediante la atenuación de la reactividad de la amígdala y la reorganización de las redes fronto-límbicas. Los cambios en el afecto positivo y la ansiedad-rasgo persisten al menos un mes tras una sola dosis, mucho más allá de la presencia del compuesto en el organismo.
El siguiente artículo de la serie analiza la evidencia sobre cómo este alcaloide afecta a la arquitectura del sueño y los ritmos circadianos.
Referencias
Barrett, F. S., Doss, M. K., Sepeda, N. D., Pekar, J. J., & Griffiths, R. R. (2020). Emotions and brain function are altered up to one month after a single high dose of psilocybin. Scientific Reports, 10, 2214. https://doi.org/10.1038/s41598-020-59282-y
Stoliker, D., Novelli, L., Vollenweider, F. X., Egan, G. F., Preller, K. H., & Razi, A. (2024). Neural Mechanisms of Resting-State Networks and the Amygdala Underlying the Cognitive and Emotional Effects of Psilocybin. Biological Psychiatry, 96(1), 57–66. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2024.01.002
Meshkat, S., Tello-Gerez, T. J., Gholaminezhad, F., Dunkley, B. T., Reichelt, A. C., Erritzoe, D., Vermetten, E., Zhang, Y., Greenshaw, A. J., Burback, L., Winkler, O., Jetly, R., Mayo, L. M., & Bhat, V. (2024). Impact of psilocybin on cognitive function: A systematic review. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 78(12), 733–743. https://doi.org/10.1111/pcn.13741
