- Un ensayo doble ciego con 10 pacientes mostró que una sola dosis del alcaloide (0.143 mg/kg) redujo 1.65 días de migraña por semana frente a 0.15 del placebo (p = 0.003).
- El 50% de los participantes alcanzó una reducción de al menos el 50% en días de migraña tras una única administración.
- En cefalea en racimos crónica, tres dosis del compuesto (0.14 mg/kg) redujeron la frecuencia de ataques un 31% (p = 0.008); un paciente permaneció 21 semanas en remisión completa.
- La reducción del dolor no se correlacionó con la intensidad de los efectos psicotrópicos agudos en ninguno de los dos estudios.
- Los cambios en la conectividad funcional del hipotálamo predijeron la respuesta clínica (R = −0.81, p = 0.03).
Introducción
La migraña afecta aproximadamente al 15% de la población mundial y figura entre las tres enfermedades más discapacitantes según el Global Burden of Disease Study. La cefalea en racimos crónica, aunque menos prevalente, se considera uno de los dolores más intensos que puede experimentar un ser humano. Los tratamientos preventivos disponibles —topiramato, verapamilo, anticuerpos monoclonales anti-CGRP— requieren administración diaria y no funcionan en todos los pacientes.
Desde hace más de medio siglo existen informes anecdóticos de que ciertos agonistas del receptor 5-HT2A, entre ellos el principio activo de ciertos hongos, producen alivio prolongado de cefaleas tras una o pocas dosis (Sewell y Halpern, 2006; Andersson et al., 2017). Dos estudios clínicos recientes han puesto a prueba esta hipótesis con metodología controlada.
Migraña: el primer ensayo controlado con el alcaloide
Schindler et al. (2020) condujeron el primer estudio doble ciego, controlado con placebo y cruzado del alcaloide triptamínico en migraña. Diez adultos (7 mujeres, 3 hombres; edad media 40.5 años) con una frecuencia de al menos 2 ataques por semana recibieron placebo en la primera sesión y 0.143 mg/kg del compuesto en la segunda, separadas por al menos 14 días.
Los participantes mantuvieron un diario de cefaleas desde 2 semanas antes de la primera sesión hasta 2 semanas después de la segunda. En las dos semanas posteriores a la administración del alcaloide, la reducción media en días de migraña por semana fue de −1.65 días (IC 95%: −2.53 a −0.77) frente a −0.15 días (IC 95%: −1.13 a 0.83) tras el placebo (p = 0.003, t(9) = 4.11). El 80% de los sujetos logró al menos un 25% de reducción, el 50% alcanzó el 50% y el 30% llegó al 75%.
El tiempo hasta el segundo ataque de migraña fue casi el doble tras el compuesto activo (10.30 ± 1.61 días) que tras placebo (5.00 ± 1.13 días; p = 0.012). La sustancia fue bien tolerada: no hubo eventos adversos graves ni abandonos por efectos secundarios. El único cambio fisiológico relevante fue un aumento transitorio de la presión arterial media de 12.2 mmHg a la hora y media de la ingesta.
Aplicación práctica: Una sola dosis baja del alcaloide separó el efecto terapéutico del placebo con un tamaño de efecto grande, comparable al de preventivos orales que requieren administración diaria durante semanas.
Cefalea en racimos crónica: efecto profiláctico y conectividad hipotalámica
Madsen et al. (2024) evaluaron la viabilidad y el efecto profiláctico del mismo alcaloide en 10 pacientes con cefalea en racimos crónica. El diseño fue abierto: los participantes registraron sus ataques durante 10 semanas (4 de línea base, 3 de tratamiento y 4 de seguimiento). Recibieron tres dosis orales de 0.14 mg/kg al inicio de las semanas 5, 6 y 7.
La frecuencia de ataques se redujo una media del 31% (±31%) entre la línea base y el seguimiento (p corregida por familia = 0.008). Un paciente experimentó 21 semanas de remisión completa. La tolerabilidad fue buena y no se registraron eventos adversos graves.
El estudio incluyó resonancia magnética funcional antes de la primera dosis y una semana después de la última. Los cambios en la conectividad funcional entre el hipotálamo y el diencéfalo correlacionaron negativamente con el cambio porcentual en la frecuencia de ataques (R = −0.81, p corregida = 0.03). Es decir, cuanto mayor fue la modulación de este circuito, mayor fue la reducción de los ataques.
Disociación entre efecto psicotrópico y efecto terapéutico
Un hallazgo transversal a ambos estudios es la independencia entre los efectos subjetivos agudos y la reducción del dolor. En el ensayo de migraña, la puntuación total de la escala 5D-ASC (que mide estados alterados de conciencia) no correlacionó con el cambio en días de migraña (r = 0.418, p = 0.23). Los sujetos con las puntuaciones psicotrópicas más altas tuvieron algunas de las menores reducciones en frecuencia migrañosa.
Este dato coincide con encuestas previas donde dosis subalucinógenas del compuesto y del LSD proporcionaban alivio profiláctico en cefaleas (Schindler et al., 2015; Sewell et al., 2006). También es congruente con los efectos terapéuticos reportados para el BOL-148 (2-bromo-LSD), un análogo no alucinógeno del LSD, en cefalea en racimos (Karst et al., 2010).
La implicación clínica es relevante: si el efecto terapéutico puede disociarse del efecto psicotrópico, se abre la posibilidad de desarrollar análogos que conserven la eficacia analgésica sin alterar la percepción.
Aplicación práctica: La separación entre ambos efectos sugiere que la ventana terapéutica en cefaleas podría alcanzarse con dosis menores que las empleadas en psiquiatría, donde el efecto subjetivo intenso se considera parte del mecanismo.
Mecanismos propuestos y papel del hipotálamo
El hallazgo de Madsen et al. (2024) sobre la conectividad hipotálamo-diencefálica es mecanicistamente coherente: el hipotálamo se considera una estructura clave en la fisiopatología de la cefalea en racimos, y su disfunción se ha documentado en estudios de neuroimagen independientes. Que la modulación de este circuito por el alcaloide prediga la respuesta clínica refuerza la plausibilidad biológica del efecto.
A nivel molecular, se han propuesto varias vías no excluyentes. El compuesto y sus análogos son agonistas del receptor 5-HT2A, pero también muestran actividad antiinflamatoria mediada por la interacción entre receptores serotoninérgicos, sigma-1 y Toll-like (Szabo, 2015). La migraña es una condición neuroinflamatoria crónica, y la cefalea en racimos implica activación del sistema trigémino-vascular, donde los receptores 5-HT1B/1D son dianas terapéuticas establecidas (triptanes). El alcaloide triptamínico podría estar modulando simultáneamente varios nodos de esta red.
Estudios recientes en animales también han demostrado que el ganglio del trigémino posee un reloj circadiano robusto que regula genes diana de fármacos antimigrañosos (Han et al., 2024). Dado que tanto la migraña como la cefalea en racimos muestran patrones circadianos de ataques, la modulación de estos ritmos podría ser otro mecanismo relevante.
Limitaciones y próximos pasos
Ambos estudios comparten limitaciones que obligan a interpretar los resultados con cautela. El tamaño muestral es pequeño (n = 10 en cada caso), apropiado para estudios exploratorios de prueba de concepto pero insuficiente para generalizar. Las muestras fueron homogéneas: en el ensayo de migraña todos los participantes eran caucásicos y con carga alta de cefalea basal.
El estudio de migraña empleó un diseño cruzado de etiqueta abierta en cuanto al orden (placebo siempre primero), lo que introduce posible sesgo de expectativa. El estudio de cefalea en racimos fue abierto, sin grupo placebo. En ninguno se empleó un control activo que mimetizara los efectos subjetivos del alcaloide (como niacina).
Los siguientes pasos requieren ensayos aleatorizados con muestras amplias, diseño paralelo y control activo. También se necesitan estudios de rango de dosis para establecer si el efecto es dosis-dependiente, y ensayos de administración repetida para determinar el potencial como tratamiento preventivo o transicional.
Conclusión
Dos estudios clínicos independientes —uno doble ciego en migraña (Schindler et al., 2020) y otro abierto en cefalea en racimos crónica (Madsen et al., 2024)— convergen en señalar que dosis bajas del alcaloide triptamínico reducen la frecuencia de ataques de cefalea de forma significativa tras una o pocas administraciones. La disociación entre el efecto psicotrópico agudo y el beneficio terapéutico, junto con la implicación del circuito hipotálamo-diencefálico, apunta a mecanismos farmacológicos distintos de los responsables de la alteración perceptiva.
Estos hallazgos sitúan al compuesto como un candidato para el desarrollo de nuevas estrategias en cefaleas refractarias. El siguiente artículo de esta serie explora qué dice la evidencia sobre el efecto del alcaloide en la creatividad y la flexibilidad cognitiva.
Referencias
Schindler, E. A. D., Sewell, R. A., Gottschalk, C. H., Luddy, C., Flynn, L. T., Lindsey, H., Pittman, B. P., Cozzi, N. V., & D'Souza, D. C. (2020). Exploratory Controlled Study of the Migraine-Suppressing Effects of Psilocybin. Neurotherapeutics, 18(1), 534–543. https://doi.org/10.1007/s13311-020-00962-y
Madsen, M., Petersen, A. S., Stenbæk, D. S., Sørensen, I. M., Schiønning, H., Fjeld, T., Nykjær, C. H., Larsen, S. M. U., Grzywacz, M. Z., Mathiesen, T., Klausen, I. L., Overgaard-Hansen, O., Brendstrup-Brix, K., Linnet, K., Johansen, S. S., Fisher, P. M., Jensen, R., & Knudsen, G. M. (2024). CCH attack frequency reduction after psilocybin correlates with hypothalamic functional connectivity. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 64(1), 55–65. https://doi.org/10.1111/head.14656
