Compuestos triptamínicos en depresión y cuidados paliativos: lo que dice la ciencia

• En animales, revierten la anhedonia y la desesperanza inducidas por estrés crónico.
• Ensayos clínicos abiertos muestran mejorías sostenidas tras una o dos dosis, pero con limitaciones metodológicas importantes.
• Hay 25 ensayos registrados en cuidados paliativos, centrados principalmente en estos compuestos.
• Los cambios en conectividad cerebral persisten hasta tres meses después de una sola dosis.
• La memoria de la experiencia es necesaria para el efecto terapéutico —no basta con la farmacología.

¿Qué dicen los estudios en animales?

El estudio de Erkizia-Santamaría et al. (2025) evaluó estos compuestos en ratones sometidos a estrés crónico impredecible (CUMS), un modelo que replica la disfunción del eje HPA que se observa en la depresión humana.

Los resultados: el compuesto revirtió la anhedonia (medida por preferencia de sacarosa) y redujo la desesperanza conductual (menos inmovilidad en pruebas de natación forzada). El efecto fue ansiolítico parcial —no todos los comportamientos de ansiedad se normalizaron por completo.

A nivel molecular, el compuesto aumentó la expresión del ARNm del receptor de glucocorticoides corticales (Nr3c1), pero solo en los animales estresados, lo que indica un mecanismo que se activa selectivamente cuando el cuerpo lo necesita (Erkizia-Santamaría et al., 2025).

¿Qué muestran los ensayos en humanos?

Los ensayos clínicos abiertos en depresión resistente al tratamiento han mostrado reducciones sostenidas de síntomas tras una o dos dosis de 25 mg. Sin embargo, la revisión integral de Psilocybin Review (2022) advierte que los metaanálisis señalan un posible sesgo de detección por cegamiento inadecuado —los participantes saben si recibieron el compuesto activo.

Un ensayo controlado que comparó 25 mg + placebo frente a una dosis más baja + escitalopram no encontró diferencias significativas entre los grupos. Esto no significa que no funcione, pero sí que se necesitan estudios más rigurosos para demostrar su eficacia frente a los antidepresivos convencionales (Psilocybin Review, 2022).

El estudio Emotions (2020) en 12 voluntarios sanos mostró aumentos sostenidos en emociones positivas (alegría, satisfacción, compasión) y cambios de personalidad —como mayor escrupulosidad— que persistían al menos un mes después de una sola dosis de 25 mg/70 kg.

Aplicación en cuidados paliativos

Aaronson et al. (2023) revisaron 25 ensayos clínicos registrados que investigan estos compuestos para el distrés psicológico en pacientes con enfermedades terminales, principalmente cáncer avanzado. La mayoría se centra en compuestos triptamínicos, incluyendo un ensayo de Fase 2b de gran escala.

Los desafíos incluyen: reclutamiento y retención de pacientes, posibles interacciones farmacológicas en poblaciones médicamente complejas, efectos de expectativa y dificultades para mantener el cegamiento. La evidencia sigue siendo preliminar y limitada por la dependencia de registros clínicos en lugar de resultados revisados por pares (Aaronson et al., 2023).

¿Qué cambios se ven en el cerebro?

Wall et al. (2023) revisaron cómo la neuroimagen está ayudando a entender estos compuestos. Los hallazgos principales:

• Reducción del flujo sanguíneo en regiones límbicas hiperactivas (menos reactividad emocional).
• Disminución de la conectividad de la amígdala con redes de procesamiento emocional.
• Aumento global de la conectividad funcional una semana y un mes después de la dosis.

Los cambios en conectividad —detectables hasta tres meses después de una sola dosis— podrían servir como biomarcadores para identificar qué pacientes responden mejor al tratamiento (Wall et al., 2023).

Por qué la memoria de la experiencia es clave

Nicholas et al. (2024) hicieron un experimento revelador: combinaron el compuesto con midazolam, una benzodiazepina que induce amnesia. Los participantes tuvieron la experiencia aguda (los efectos subjetivos se preservaron), pero no recordaban lo que había pasado.

El hallazgo crítico: cuando la memoria estaba bloqueada, el efecto terapéutico se atenuaba o desaparecía, incluso aunque la experiencia aguda hubiera sido intensa. Esto sugiere que recordar e integrar psicológicamente la experiencia es parte esencial del beneficio —no es solo una cuestión de plasticidad farmacológica.

Implicación práctica: los protocolos clínicos deben priorizar la preparación psicológica y las sesiones de integración posteriores, no solo la administración del compuesto.

Limitaciones de los estudios actuales

La investigación enfrenta desafíos metodológicos importantes (Psilocybin Review, 2022):

• Desenmascaramiento funcional: los participantes identifican si recibieron el compuesto activo por sus efectos intensos.
• Sesgo de expectativa: particularmente problemático con escalas de depresión autoinformadas.
• Tamaños muestrales pequeños: la mayoría de los ensayos incluye menos de 30 participantes.

Para mejorarlo, se recomienda usar controles psicoactivos activos que mantengan el cegamiento, estudios más grandes y evaluación de seguridad a largo plazo. El siguiente artículo de esta serie analiza la microdosis y el papel de la expectativa versus el efecto farmacológico.

Conclusión

Estos compuestos muestran potencial en depresión resistente y ansiedad asociada a enfermedades terminales, con cambios emocionales y cerebrales que persisten más allá de la presencia del compuesto en el organismo. Sin embargo, el efecto está mediado por la memoria de la experiencia (Nicholas et al., 2024) y los estudios actuales tienen limitaciones metodológicas que impiden conclusiones definitivas (Psilocybin Review, 2022).

Referencias

Aaronson, S. T., et al. (2023). Psychedelic medicines for end-of-life care: Pipeline clinical trial review. Palliative & Supportive Care, 21(6), 1068–1078. https://doi.org/10.1017/s147895152300069x

Emotions and brain function are altered up to one month after a single high dose of psilocybin. (2020). Scientific Reports, 10, 2214. https://doi.org/10.1038/s41598-020-59282-y

Erkizia-Santamaría, I., et al. (2025). Evaluation of behavioural and neurochemical effects of psilocybin in mice subjected to chronic unpredictable mild stress. Translational Psychiatry, 15, 45. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03421-4

Nicholas, C. R., et al. (2024). Co-administration of midazolam and psilocybin: Differential effects on subjective quality versus memory of the psychedelic experience. Translational Psychiatry, 14, 245. https://doi.org/10.1038/s41398-024-03059-8

Psilocybin in neuropsychiatry: A review of its pharmacology, safety, and efficacy. (2022). CNS Spectrums, 28(4), 416–426. https://doi.org/10.1017/s1092852922000888

Wall, M. B., et al. (2023). Neuroimaging in psychedelic drug development: Past, present, and future. Molecular Psychiatry, 28, 3723–3736. https://doi.org/10.1038/s41380-023-02271-0