Adaptógenos y Neuroplasticidad: Mecanismos Moleculares de la Mejora Cognitiva

Introducción

La neuroplasticidad —la capacidad del sistema nervioso para modificar su estructura y función en respuesta a la experiencia— constituye la base neurobiológica del aprendizaje, la memoria y la recuperación tras daño neurológico. En las últimas dos décadas, la investigación ha demostrado que ciertos adaptógenos ejercen efectos neurotróficos directos, promoviendo el crecimiento neuronal, la sinaptogénesis y la supervivencia celular a través de vías de señalización específicas. Este artículo examina la evidencia molecular de dos de los adaptógenos más estudiados en este contexto: Bacopa monnieri (bacopa) y Withania somnifera (Ashwagandha).

Bacopa monnieri y la Vía TrkA/Neurotrofinas

Bacopa monnieri (L.) Wettst. (Familia: Scrophulariaceae) es una planta comestible utilizada en la medicina Ayurvédica durante siglos para mejorar la memoria, potenciar la función cognitiva y tratar trastornos del sistema nervioso. A pesar de la abundante evidencia in vivo de sus beneficios cognitivos, los mecanismos detallados por los cuales sus compuestos bioactivos actúan sobre las neuronas primarias permanecían elusivos hasta estudios recientes (Dash et al., 2026).

Descubrimiento del Mecanismo TrkA-Dependiente

Dash et al. (2026) realizaron un estudio integrador que combinó cultivos de neuronas hipocampales primarias de rata, farmacología de red in silico, perfil metabolómico mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) y simulaciones de dinámica molecular. Los resultados revelaron que el extracto etanólico de Bacopa monnieri (BMEE) promueve el desarrollo neuronal mediante un mecanismo dependiente del receptor TrkA (NTRK1), el receptor de alta afinidad del factor de crecimiento nervioso (NGF).

Efectos sobre el Crecimiento Neuronal

El tratamiento con BMEE a una concentración óptima no citotóxica (2.5 µg/mL) produjo:

• Aumento del número y longitud de neuritas primarias, con un incremento significativo en la longitud axonal del 76.8% y una mayor ramificación colateral.
• Aceleración de las etapas tempranas del desarrollo neuronal, incluyendo la formación de lamellipodios, procesos menores y crecimiento axonal.
• Mejora de la arborización dendrítica y la complejidad neuronal, medida mediante análisis de Sholl, indicando una mayor capacidad de integración sináptica.

Señalización Intracelular

El efecto neuritogénico de BMEE fue abolido completamente por un inhibidor específico del receptor TrkA, confirmando que la acción de BMEE depende de esta vía. El análisis de las cascadas de señalización downstream reveló:

• Aumento de la fosforilación de Akt1, una cinasa central en la supervivencia neuronal.
• Regulación positiva de Bcl-2, proteína anti-apoptótica que promueve la supervivencia celular.
• Aumento de Cdc42, una GTPasa involucrada en la reorganización del citoesqueleto y el crecimiento de neuritas.
• Disminución de la fosforilación de GSK3β, un patrón consistente con la plasticidad neuronal y la remodelación del citoesqueleto inducidas por neurotrofinas.

Identificación de Metabolitos Activos

El análisis de GC-MS identificó 24 compuestos en BMEE, de los cuales la farmacología de red predijo interacciones con dianas clave del desarrollo neuronal. Los estudios de acoplamiento molecular y simulaciones de dinámica molecular identificaron al α-tocoferol O-metil y otros metabolitos como ligandos de alta afinidad para el receptor TrkA, proporcionando una base molecular para la actividad agonista de BMEE (Dash et al., 2026).

Esta investigación posiciona a BMEE como una fuente de miméticos del factor neurotrófico, abordando directamente las limitaciones de las terapias basadas en neurotrofinas convencionales (como la escasa penetración cerebral de NGF y sus efectos secundarios).

Ashwagandha y Neuroprotección

Withania somnifera (Ashwagandha) y sus withanólidos bioactivos han demostrado efectos neuroprotectores y neuroregenerativos en modelos preclínicos de enfermedad de Alzheimer, lesión de la médula espinal, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington (Kuboyama, 2014).

Enfermedad de Alzheimer y Mecanismos de Reparación Sináptica

Kuboyama (2014) documentó que:

• El withanólido A y el withanósido IV (a través de su metabolito sominona) restauran la densidad sináptica, promueven la regeneración axonal y mejoran los déficits de memoria.
• Estos efectos están mediados por la activación de RET cinasa, una vía de señalización trófica que promueve el crecimiento y la supervivencia neuronal.
• Reducción de la producción de Aβ: El withanólido A regula negativamente BACE1 (β-secretasa) y regula positivamente ADAM10 (α-secretasa), desviando el procesamiento de la proteína precursora amiloide (APP) hacia la vía no amiloidogénica, reduciendo así la formación de placas β-amiloides.
• Eliminación de Aβ: El tratamiento aumenta el aclaramiento cerebral de Aβ mediante la regulación positiva del receptor LRP hepático (proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad).

Reparación de la Médula Espinal

Un hallazgo particularmente relevante es el descubrimiento del compuesto denosomina, que induce la formación de astrocitos secretores de vimentina, fomentando el crecimiento axonal y la recuperación motora en modelos de lesión de la médula espinal. Este mecanismo regenerativo novedoso supera las limitaciones de los tratamientos actuales (Kuboyama, 2014).

Dianas Moleculares Múltiples de Ashwagandha

La revisión integral de Bashir et al. (2023) amplía estas observaciones, documentando que los withanólidos ejercen efectos a través de múltiples vías de señalización:

• Inhibición de NF-κB y COX-2: Efecto antiinflamatorio directo.
• Modulación de receptores de neurotransmisores: Interacción con receptores GABA, NMDA/AMPA y dopaminérgicos D2.
• Inhibición de la acetilcolinesterasa: Mecanismo adicional para la mejora cognitiva, similar al de los fármacos utilizados en la enfermedad de Alzheimer.
• Activación de Nrf2: Mecanismo neuroprotector y cardioprotector crítico.
• Modulación de STAT3 y el estrés del retículo endoplásmico: Efectos sobre la supervivencia celular y la apoptosis.

Consideraciones de Seguridad

Kuboyama (2014) advierte que, mientras muchos withanólidos exhiben propiedades neuroregenerativas, ciertos constituyentes como la withaferina A muestran neurotoxicidad en concentraciones elevadas, lo que subraya la necesidad de una evaluación cuidadosa específica de cada constituyente en el desarrollo de terapias.

Sinaptogénesis y Plasticidad Sináptica

El estudio de Dash et al. (2026) no solo documentó efectos sobre el crecimiento neuronal, sino también sobre la formación y maduración de sinapsis. BMEE mejoró:

• La formación de sinapsis excitatorias e inhibitorias, demostrado por el aumento en la expresión de marcadores presinápticos (SV2) y postsinápticos (PSD-95), así como de componentes sinápticos inhibitorios (GAD6, GABABR1).
• La regulación positiva de las subunidades del receptor NMDA GluN2A y GluN2B, indicando una mejoría en la plasticidad sináptica y el potencial para la potenciación a largo plazo (LTP), el mecanismo celular subyacente al aprendizaje y la memoria.

Paralelamente, Panossian y Asea (2012) demostraron que la combinación adaptogénica ADAPT-232 activa la vía HSF1-NPY-Hsp72 en células de neuroglia, lo que sugiere que los adaptógenos también ejercen efectos neuroprotectores indirectos a través del apoyo glial. Las células gliales son esenciales para la plasticidad sináptica y la supervivencia neuronal, y su modulación por adaptógenos representa una vía terapéutica adicional.

Conclusión

La evidencia molecular revisada demuestra que los adaptógenos ejercen efectos neurotróficos directos e indirectos sobre el sistema nervioso. Bacopa monnieri activa la vía TrkA-dependiente de señalización de neurotrofinas, promoviendo la neuritogénesis, la arborización dendrítica y la sinaptogénesis (Dash et al., 2026). Withania somnifera, por su parte, proporciona neuroprotección multimodal mediante la activación de RET cinasa, la reducción de la producción de Aβ, la promoción de la regeneración axonal y la modulación de múltiples vías de señalización inflamatorias y de supervivencia (Kuboyama, 2014; Bashir et al., 2023).

La identificación de metabolitos específicos con afinidad por receptores tróficos —como el α-tocoferol O-metil de Bacopa monnieri— abre la puerta al desarrollo de miméticos de neurotrofinas de molécula pequeña, abordando las limitaciones de las terapias actuales basadas en factores de crecimiento. La investigación futura deberá determinar las contribuciones relativas de la inducción de neurotrofinas endógenas y las cascadas de señalización paralelas, así como evaluar la eficacia in vivo de estos compuestos en modelos de deterioro cognitivo y neurodegeneración.

Referencias

Bashir, S., et al. (2023). An updated review on phytochemistry and molecular targets of Withania somnifera (L.) Dunal (Ashwagandha). Frontiers in Pharmacology, 14, 1049334. https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1049334

Dash, R., Mitra, S., Dash, N., Barua, L., Mazumder, K., & Moon, I. S. (2026). Bacopa monnieri promotes neuronal development by regulating the neurotrophin signaling pathway. International Journal of Molecular Sciences, 27(7), 3048. https://doi.org/10.3390/ijms27073048

Kuboyama, T. (2014). Effects of Ashwagandha roots of Withania somnifera on neurodegenerative diseases. Biological & Pharmaceutical Bulletin, 37(6), 892-897. https://doi.org/10.1248/bpb.b14-00022

Panossian, A., & Asea, A. (2012). Adaptogens stimulate neuropeptide Y and Hsp72 expression and release in neuroglia cells. Frontiers in Neuroscience, 6, 6. https://doi.org/10.3389/fnins.2012.00006